肺癌患者是否已完全治愈?是否會(huì)復(fù)發(fā)?何時(shí)復(fù)發(fā)……這些是腫瘤醫(yī)生與患者想得到答案的問(wèn)題。

5月12日，國(guó)際著名腫瘤學(xué)專(zhuān)家、廣東省肺癌研究所名譽(yù)所長(zhǎng)吳一龍教授牽頭設(shè)計(jì)的一項(xiàng)研究《MRD持續(xù)陰性定義非小細(xì)胞肺癌可能被治愈》，登上了癌癥研究頂級(jí)期刊《癌癥·發(fā)現(xiàn)》(英文名為《CancerDiscovery》)。研究結(jié)果表明，早期肺癌患者接受根治性手術(shù)治療后，18個(gè)月內(nèi)若在血液中沒(méi)有檢測(cè)到相關(guān)分子殘留病灶，就說(shuō)明其復(fù)發(fā)概率為3.2%，屬于潛在治愈人群，無(wú)需進(jìn)行其他輔助治療。

“難搞”的肺癌

在和肺癌斗爭(zhēng)的過(guò)程中，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)經(jīng)歷了手術(shù)、放療、化療、靶向藥物治療、免疫治療等多種手段，盡管如此，但是肺癌總體生存率穩(wěn)定在40%—50%，臨床上仍有30%—70%的患者術(shù)后面臨疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

為了控制肺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，許多術(shù)后患者會(huì)接受輔助治療，然而這一做法效果并不理想。“如果是早期肺癌患者，術(shù)后接受化療，只有5%的人5年生存率有所上升，也就是說(shuō)95%的人治療是沒(méi)有任何意義的。”吳一龍說(shuō)。

人體內(nèi)是否存在一種物質(zhì)，可以精準(zhǔn)預(yù)測(cè)哪些病人會(huì)復(fù)發(fā)，哪些病人不會(huì)復(fù)發(fā)?這成為了吳一龍研究團(tuán)隊(duì)的課題。在學(xué)科交叉地帶，團(tuán)隊(duì)找到了突破點(diǎn)——MRD(即分子殘留病灶或者微小殘留病灶)，也就是說(shuō)醫(yī)生只需要對(duì)患者血液進(jìn)行深度檢測(cè)，就能及時(shí)捕捉癌變信號(hào)。

事實(shí)上，分子殘留病灶并不是新鮮事物，以慢性粒細(xì)胞白血病患者為例，當(dāng)不能在他們的血液中檢測(cè)到相關(guān)物質(zhì)，就可被認(rèn)為是治愈。這一概念成功嫁接到了肺癌研究領(lǐng)域，引起了團(tuán)隊(duì)成員的思考——血液中能否檢測(cè)到分子殘留病灶?它與復(fù)發(fā)的相關(guān)性有多大?

2019年3月，團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了這一項(xiàng)前瞻性研究。廣東省肺癌研究所肺二科主任楊學(xué)寧教授介紹，有261例I-III期非小細(xì)胞肺癌患者參與臨床研究，在不進(jìn)行任何干預(yù)的情況下，團(tuán)隊(duì)對(duì)他們進(jìn)行了約20個(gè)月的隨訪，共收集了913個(gè)血液樣本，“術(shù)后一個(gè)月兩次血液檢測(cè)，此后每3—6個(gè)月抽一次血”。

吳一龍說(shuō)，在本研究前，國(guó)內(nèi)外有不少研究在探索MRD在肺癌中的診療價(jià)值，但以往的研究存在樣本量偏小、分析偏倚等問(wèn)題，因此研究結(jié)論存在爭(zhēng)議。這一次是目前該領(lǐng)域最大樣本量的隊(duì)列研究，為目前國(guó)內(nèi)乃至全球肺癌MRD領(lǐng)域研究作出了貢獻(xiàn)。

MRD持續(xù)陰性患者

無(wú)需輔助治療

歷經(jīng)4年時(shí)間，研究結(jié)果終于出爐。

從研究結(jié)果來(lái)看，如果患者術(shù)后出現(xiàn)了MRD陽(yáng)性，復(fù)發(fā)概率達(dá)到了90%;如果術(shù)后MRD一直為陰性，就意味著患者體內(nèi)沒(méi)有腫瘤殘留，有96.8%可能性不會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)。值得一提的是，這一結(jié)果不依賴(lài)于具體分期，即使是高復(fù)發(fā)的三期肺癌，若患者一直沒(méi)有出現(xiàn)MRD陽(yáng)性，復(fù)發(fā)概率同樣不高。

臨床上，醫(yī)生判斷患者是否復(fù)發(fā)，就需要借助影像學(xué)檢查結(jié)果。但論文第一作者、廣東省肺癌研究所張嘉濤博士說(shuō)，與影像學(xué)相比，如果患者要發(fā)生復(fù)發(fā)，可提前三個(gè)月在外周血上捕捉到相關(guān)信號(hào)。

“治療做加法很容易，做減法很難。”吳一龍表示，MRD陽(yáng)性人群可從輔助治療中獲益，但陰性人群代表體內(nèi)沒(méi)有腫瘤或者腫瘤負(fù)荷極低，證實(shí)了該部分患者本身無(wú)需進(jìn)行額外的治療，免除了過(guò)多治療對(duì)患者帶來(lái)的傷害。

吳一龍介紹，研究團(tuán)隊(duì)將部分復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的二期到三期患者進(jìn)行分析，進(jìn)行了約20個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)他們MRD陽(yáng)性信號(hào)在術(shù)后18個(gè)月內(nèi)達(dá)到高峰，因此，“我們建議對(duì)患者的監(jiān)測(cè)至少要到術(shù)后18個(gè)月甚至是2年”。

有人提出疑問(wèn)，是否存在一種可能，患者確實(shí)發(fā)生復(fù)發(fā)，但在血液中無(wú)法檢測(cè)到陽(yáng)性信號(hào)?

張嘉濤解釋?zhuān)琈RD檢測(cè)技術(shù)出現(xiàn)假陽(yáng)性的概率很低，但確實(shí)存在一定假陰性，有3.2%患者確實(shí)是復(fù)發(fā)了，但腫瘤沒(méi)有在血液中釋放任何信號(hào)。

腦轉(zhuǎn)移是一個(gè)影響預(yù)測(cè)結(jié)果的因素。研究中發(fā)現(xiàn)，有5例患者出現(xiàn)術(shù)后單純腦轉(zhuǎn)移，但僅有1例患者可以被MRD檢測(cè)捕捉到陽(yáng)性信號(hào)。對(duì)這一現(xiàn)象，吳一龍?zhí)岢鲆环N解釋——5名腦轉(zhuǎn)移患者在手術(shù)前的血液中，已經(jīng)存在MRD陽(yáng)性的現(xiàn)象;而MRD陰性患者，一般不會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

有部分腫瘤非常狡猾，它們不會(huì)在血液中釋放任何DNA信號(hào)。張嘉濤解釋?zhuān)谑中g(shù)中，當(dāng)切除肺葉后，可在肺葉標(biāo)本通過(guò)肺靜脈殘端留取殘肺血進(jìn)行MRD檢測(cè)。在這11例患者中，有6例患者的殘肺血都是陰性。

吳一龍透露，這一次研究只是說(shuō)明了MRD陽(yáng)性需進(jìn)行輔助治療，但具體要做什么樣的治療，哪種方式效果最佳，依然還是未知的。同時(shí)，在中晚期患者的血液中，是否能檢測(cè)到類(lèi)似的復(fù)發(fā)信號(hào)?這些都還是新的課題。

總之，醫(yī)學(xué)探索，還在繼續(xù)。